タミフルと異常行動
  タミフルと異常行動




 タミフルと異常行動の今昔

 タミフルは大変効果のある薬ですが、異常行動との関連が疑われ、医療現場では混乱が見られることもあります。

 タミフルの添付文書には、「精神・神経症状(妄想、せんもう、けいれん、嗜眠)が現れることがある」と書かれています。(ただし、頻度不明とのことです)ところで、こどもの場合、高熱を出したときに、特にインフルエンザの場合<熱性せんもう>といって、幻視、幻覚、幻聴などから、異常行動をすることがあります。例えば、「アニメのキャラクターや、動物が見えると言ったり、訳もなく笑ったり、意味不明の言葉を話したり、怖い怖いと叫んだりすること」があります。

 <熱性せんもう>は、決して心配なものではなく、脳炎・脳症とは関連ありませんが、長い時間続いたり、意識障害が強まる場合は、脳炎・脳症の疑いもあります。

 つまり、タミフル内服時の異常行動は、@.熱性せんもう A.脳炎・脳症 B.タミフルの副作用(?)3通りの場合があることになります。一番多いのは、@.熱性せんもうです。A.脳炎・脳症は、かつては年間100〜200人くらい発生していましたが、現在は少なくなっています。B.タミフルの副作用については、詳細不明です。

 脳症はきわめて進行が早く、異常行動が見られた場合、それが、熱性せんもうか、脳症か、タミフルの副作用か、即座に判断することは困難です。その患者を診た医師が、副作用と思えば副作用として報告し、熱性せんもうと思えば副作用扱いしません。

・タミフルは、日本で発売された2001年2月以来、多くの人が内服しています。しかし、タミフルを内服して「転落・飛び降り」などの異常行動でなくなった人が、2008年までに8人(12才〜17才)みられました。ただし、タミフル以外の薬も飲んでいた場合もあり、タミフルとの因果関係は不明とされました。

・2007年3月:当初、厚労省は「意識障害からくる異常行動は、インフルエンザによる脳炎・脳症の症状でもあり、タミフルの副作用とは言い切れない」としていましたが、あまり脳炎・脳症の見られない10代未成年でも、「転落・飛び降り」のような異常行動が見られることから、10代未成年での使用を原則中止とし、今後、再検討するとしました。 
 10才未満の小児でも異常行動は見られますが、この年代はインフルエンザで重症化する場合が多いことより、従来通り使用制限はせず、発熱中は、保護者が注意深い観察をするように指導しました。

・2008年7月:厚労省研究班は「タミフル使用と異常行動発現との間に正の関連を検出を検出するに至らなかった(わかりやすく言うと、タミフルを使用して異常行動が増えるわけではない→タミフルを飲んでも飲まなくても異常行動の発現する頻度は同じということ)」と報告しましたが、8月になって、報告書の一部にミスがあったため、最終的な結論は9月以降に開かれる安全対策調査会に持ち越されることになりました。しかし結論は出ないままでした。

・その後、新しい報告はありませんでしたが、2016年1月:厚労省研究班は処方を解禁するかどうか最終的な検討を次年度から始めるとしました。禁止後の調査で、服用と異常行動との因果関係を示す結果が出ていないため、より細かく異常行動の原因を確かめ、3年以内に結論をまとめる方針としました。

 これによりますと、2007年〜2016年までの9年分のデータを集計して、タミフルによる異常行動の発生率と他の治療薬による発生率などを比較することによって、タミフルと異常行動の関係に関して一定の結論を出す考えで、10代未成年の使用再開の判断につながる可能性が広がりました。

・2018年5月:厚労省は、「タミフルと異常行動の因果関係は分からず、服用の有無や薬の種類で異常行動の発生に大きな差はない」と判断しました。これによって、10代未成年での使用原則中止は解除されることになりました。

・2007年から10年以上の年月を経て、10代未成年でのタミフル使用が復活しました。とは言え、異常行動との因果関係は不明なままです。また、インフルエンザに罹った子どもの異常行動の報告は続いており、薬の服用の有無にかかわらず、できるだけ目を離さないように保護者に注意喚起を続けていく方針です。


 タミフルと異常行動の関連は不明?

 世界中で使われているタミフルですが、海外では若干異常行動は見られるものの例数は少なく、あまり問題視されていないようです。

 仮にタミフルが異常行動の原因としても、なぜ、日本人だけに異常行動が多く見られるのかよくわかりません。薬の消費量が多いから、異常行動も多くなるのでしょうか?脳炎・脳症は日本人に多いのですが、それと関連があるのでしょうか?

 タミフルとは違いますが、抗ヒスタミン薬という薬があります。くしゃみ、鼻水、かゆみなどでよく使われます。昔からある薬ですが、この薬で、興奮したり、けいれんを起こしたり、うわごとをいったり、というような異常行動が見られることが稀にあります。これは、抗ヒスタミン薬が脳内移行しやすく、脳内のヒスタミンを抑制するからです。

 以前から、「タミフルは、インフルエンザ感染時に血液脳関門(脳に有害な物質を通過させない「バリアー」のような組織)が障害を受け、脳組織内に高濃度に移行する。」という仮説がありました。この仮説に基づき、タミフルが脳内で悪さをしているとも考えられていました。

 しかし、転落死したインフルエンザ患者(13才:男子)の脳組織でのタミフルの血中濃度を測定した結果によりますと、タミフルは、血液、肺、肝臓では検出されましたが、脳からは殆ど検出されず、タミフルが脳内移行するという仮説は否定的に考えられるようになりました。現時点では、通常の治療量では脳に対する影響はないものと考えられています。

 とはいえ、インフルエンザ患者の「転落・飛び降り」という報告は、国内でも海外でもなかったため、「転落・飛び降り」に関して、タミフルの関与が疑われました。

 「転落・飛び降り」のような異常行動はタミフル内服後24時間以内、つまり、1回か2回のタミフル内服後に見られています。タミフル内服後の転落事故(10〜74才:平均年令18才、中央値13才)のうち半数以上の人は1回しか内服していません。1回か2回のタミフル内服後に異常行動が見られ、それ以上内服している人には異常行動が見られないというのも不思議です。

 また、タミフルを内服していないインフルエンザ患者でも「転落・飛び降り」のような異常行動が見られており、必ずしもタミフルだけが原因とも言えないと思います。2009年夏、A型(H1N1)2009の研究会では、「タミフルと異常行動」について、以下のような内容が討論されました。

@.インフルエンザに罹って、走り回ったり、変なことを話す子は昔もいた。おそらく、異常行動の大半は、熱性せんもうで一部が脳症だろう。
A.「転落・飛び降り」は、その殆どが、マンションのような高層建築であり、昔はそのような高層建築がなかったため、「転落・飛び降り」もなかったのではないか。つまり、昔は見られなかった「転落・飛び降り」は、高いところ、危険なところで、熱性せんもうや、脳症を起こす事が原因ではないか?
B.発熱中(特に高熱が続く最初の1〜2日)に、高いところ、危険なところに行かなければ、「転落・飛び降り」は、防ぐことが出来るのではないか?

 果たして、この通りかどうかわかりませんが、昔は殆ど高層建築がなく、まして、そういうところに人が住むようなこともなかったわけですから、案外この仮説(?)は正しいかもしれません。まだ、結論が出たわけではありません。


 脳症は、なぜ起こる?

  ところで、脳症は、なぜ起こるのでしょうか。まだ、はっきりと原因が解明されていませんが、次のような仮説があります。

 インフルエンザウイルスは、最初鼻粘膜に感染して、ここで増殖して全身に広がります。当然、脳内にもウイルスが侵入していると思われます。ところが、脳症では、脳内からウイルスが検出されたことは殆どありません。つまり、脳症はウイルスが直接脳内に侵入しなくても発症するのです。

 なぜでしょう。インフルエンザの病原性(毒性)は、きわめて強く、このため体を守る働きをする免疫系が強烈なダメージを受けます。免疫を調節し、体内に侵入した病原体を排除する物質を“サイトカイン”と言います。サイトカインには多くの種類があり、相互に連携を取り合って働いています。これを“サイトカインネットワーク”と言います。インフルエンザは、この“サイトカインネットワーク”を障害します。その結果、過剰な免疫反応、言い換えれば、免疫の暴走が起きて、「高サイトカイン血症」という状態になります。
 脳内では、「高サイトカイン脳症」という状態になり、免疫が正常に機能しないため、けいれん、意識障害、異常行動などが見られるようになります。

 さらに多くの細胞が障害を受け、全身状態が悪化すると、呼吸が止まったり、血管が詰まったりし、多くの臓器の障害(多臓器不全)へと進み、命に関わる重症となります。

 鼻粘膜に一番近い脳は、側頭葉といって、<感覚・感情を調整する働き>を持っています。
 ですから、側頭葉が障害を受けると、感覚・感情の変化→幻覚・幻聴などの異常行動がみられることになります。

 以上まとめますと、脳症の進行は次の四段階に分けられます。

@.ウイルスの感染と鼻粘膜での増殖(この段階の症状は、熱、鼻汁、咳などのカゼ症状)
A.免疫系の障害→高サイトカイン血症
 (脳内では、高サイトカイン脳症→けいれん、意識障害、異常行動
B.多くの細胞が障害を受け、全身状態が悪化
C.血管が詰まったり、多くの臓器の障害(血管炎〜多臓器不全


 インフルエンザと脳症とタミフルの関連について、今、わかっていること。

@.タミフル内服時に見られた異常行動の発生率と、タミフルを飲まないで発生した異常行動の発生率には差がないこと。

A.脳症の進行は急激で、発熱後48時間以内で脳症になっている場合が殆どであり、この段階でタミフルを飲んでも脳症の進行を防ぐことは難しいこと。(タミフルを飲んでも(飲んだら?)異常行動

B.重篤な異常行動は、脳症を起こした場合に見られる脳の側頭葉に関連する症状と類似していること。

C.重篤な異常行動は、タミフル内服後24時間以内、つまり、1回か2回のタミフル内服後に見られていること。

D.重篤な異常行動は、あまり脳炎・脳症の見られない10代未成年に多いこと。


 インフルエンザにかかったら、注意すること

・原因が、“熱性せんもう”か、“脳症”か、“タミフル”かは、別として、インフルエンザに罹れば異常行動が見られることがあると用心することです。

異常行動の多くは、発熱後(タミフルを内服後?)間もなく(24時間以内)起きています。ですから、タミフル内服中(特に発熱中)は、注意深い観察をし、異常行動(脳症?)が疑われたら、早めに医療機関を受診することです。

・「転落・飛び降り」は、その殆どが、マンションのような高層建築であることから、発熱中(特に高熱が続く最初の1〜2日)は、そのような高いところ、危険なところに行かないことです。

・そのためには、インフルエンザにかかったら外出は控えて、保護者が傍にいて看病してあげることが大切だと思います。


 タミフルなしで、インフルエンザを治療したら?

 薬が心配なら、いっそのこと使わなければ、ということになりますが、・・・。
〜タミフル発売前のインフルエンザ治療はどうだったのでしょうか?〜

 タミフルが発売された2001年以前のインフルエンザ治療は、対症療法のみでした。  

 インフルエンザの高熱はウイルスが暴れている間、免疫ができるまで続きます。A型で平均4〜5日、B型で平均4日くらいは高熱が続きますが、もっと続くこともあります。タミフルを使用すれば、小児の場合、早ければ1〜2日で解熱します。自然経過で解熱した場合、しばらく体調が元に戻らないような倦怠感が長く続くことがあります。しかし、タミフルを使用した場合、解熱と同時に殆ど元通りの体調に戻ります。

 ところで、対症療法とは、直接の原因を治す(この場合は、インフルエンザウイルスの増殖を防ぐこと)のではなく、今みられる症状を和らげるために行う治療です。 

 つまり、熱があれば、使いすぎないようにといって解熱剤を処方し、元気がない、食欲がなければ、点滴を連日行い、熱が下がらず、日増しに悪くなる人は入院・・・。でも、入院しても治療は同じ、点滴して体力(免疫力)の回復を待つだけ・・・。

 これがインフルエンザの対症療法です。抗生物質も、インフルエンザには全く効きません。二次感染を防ぐためとかいって処方することが多いですが、まず、気休めです。むしろ耐性菌を増やすこともあり、あまりよくないかもしれません。(細菌性肺炎など細菌による合併症があれば抗生剤は有効です。)

 患者さんからは、「とにかく何でも効くことは全てやってくれ」といわれますが、何をやっても熱が下がるわけではなく、自身の体力(免疫力)次第です。

 ずいぶん頼りない治療に思うかもしれませんが、インフルエンザに効く薬がなかった時代はこういう状況でした。病院はインフルエンザの患者さんであふれて入院する部屋がなくなることもしばしばでした。

 私もインフルエンザの患者さんを何人も見てきましたけど、とにかく熱が下がりません。保護者からは、「昨日は解熱剤を5回使ったけど熱が下がらない。」、「ボーとして動けない。」、「点滴してもさっぱりよくならない。」と毎日不安を訴えられます。

 そして最後は、決まって、「本当に大丈夫ですか。」と詰問されます。答えは、「今のところは大丈夫と思いますが・・・(絶対大丈夫という自信なんかありません)、でも、これ以上悪くなったら入院しましょう。」でした。タミフルなしで、また、あの時代に戻るのかと思うとゾッとします。


 当院の方針

 まず、ワクチンの接種をお勧めします。予防が一番です。タミフルは、確実にインフルエンザと診断したら、使用します。もちろん、タミフルを希望しない方には処方しません。その場合は対症療法です。

 当院かかりつけのお子さんで、タミフルを服用すると発疹が見られるため、タミフルを使用できないお子さんがいました。このお子さんは2年続けてインフルエンザに罹りましたが、毎年ワクチン接種しているため、入院することもなく、タミフルも服用せず、点滴もせず、外来通院で治っています。ワクチンの効果といえます。